盡管國際科學(xué)界已對季節(jié)性流感進(jìn)行深入研究，但流感疫情在全球時空擴(kuò)散過程及其驅(qū)動機(jī)制仍不明晰，作為席卷全球的公共衛(wèi)生危機(jī)COVID-19對流感的全球傳播和進(jìn)化動態(tài)的影響也有待回答。

復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院余宏杰教授團(tuán)隊與國際頂尖系統(tǒng)進(jìn)化研究團(tuán)隊合作研究，發(fā)現(xiàn)了COVID-19大流行前中后季節(jié)性流感的全球時空傳播動態(tài)及驅(qū)動機(jī)制，為制定流感全球防控措施提供了重要依據(jù)。相關(guān)成果以“COVID-19 pandemic interventions reshaped the global dispersal of seasonal influenza viruses”為題，于北京時間2024年11月8日在《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)表。

國際合作，捕捉COVID-19大流行期間季節(jié)性流感的前沿科學(xué)問題

流感病毒是20世紀(jì)以來唯一可以引起周期性全球大流行的病原體，全球每年有300-500萬季節(jié)性流感重癥病例。在我國，每年有約9萬名患者因季節(jié)性流感所致的呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)的超額死亡。

盡管醫(yī)學(xué)界在流感的流行病學(xué)領(lǐng)域深耕已久，但還無法突破關(guān)鍵理論和技術(shù)，以驅(qū)散頭頂?shù)摹盀踉啤薄_解析流感疫情每年在全球的發(fā)生規(guī)律、時空擴(kuò)散過程及其驅(qū)動機(jī)制。

面對這一國際科學(xué)難題，余宏杰團(tuán)隊采取漸進(jìn)式理論和技術(shù)突破思路。首先從疾病自然史出發(fā)，突破疫情發(fā)生規(guī)律已有認(rèn)知，再解析個體和群體的疾病負(fù)擔(dān)，最后確定其特異的傳播網(wǎng)絡(luò)和演化機(jī)制。系列成果早期發(fā)表在Lancet、BMJ、Science等期刊。

在前期深入研究的基礎(chǔ)上，余宏杰敏銳察覺到，COVID-19大流行期間施加的非藥物干預(yù)措施打破了季節(jié)性流感傳播的“常態(tài)”?！氨M管感染不同呼吸道傳染病病原體誘導(dǎo)的特異性免疫不同，但非藥物性干預(yù)措施對其傳播的阻斷作用是共通的。”

在提出了COVID-19大流行影響季節(jié)性流感全球傳播模式的假設(shè)后，復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院2022級博士研究生陳志元在導(dǎo)師余宏杰的指導(dǎo)下，從描述大流行期間全球季節(jié)性流感病毒的活動強(qiáng)度入手，發(fā)現(xiàn)其整體活動水平顯著降低，且其中的B/Yamagata譜系自2020年3月后似乎“銷聲匿跡”。但伴隨全球針對COVID-19非藥物性干預(yù)措施的逐步解除，流感病毒的活動水平開始逐漸恢復(fù)。

在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，余宏杰開始思考如何剖析COVID-19大流行對季節(jié)性流感流行的影響。“以基因組數(shù)據(jù)為切入點(diǎn)，開展基因組系統(tǒng)進(jìn)化動力學(xué)研究也許可以解決此問題，但我們團(tuán)隊在此領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)比較薄弱?！彼谝淮谓M會上說道。

為進(jìn)一步探索COVID-19大流行對季節(jié)性流感全球傳播和進(jìn)化的格局的影響，余宏杰與牛津大學(xué)、英國皇家獸醫(yī)學(xué)院和比利時魯汶大學(xué)等國際頂尖研究團(tuán)隊開啟了跨學(xué)科、跨區(qū)域、跨語言的合作研究。

抽絲剝繭，探索季節(jié)性流感，全球傳播的模式和驅(qū)動因素

“科研創(chuàng)新不是一蹴而就的?！庇嗪杲苷f。在科研成果的背后，是團(tuán)隊腳踏實(shí)地的科研工作和日復(fù)一日的深厚積累。

2023年6月至8月，余宏杰領(lǐng)銜的國際合作團(tuán)隊初步重建了COVID-19大流行前、中、后全球季節(jié)性流感的傳播模式。更進(jìn)一步地，余宏杰帶領(lǐng)團(tuán)隊投入更多時間細(xì)化研究方案，反復(fù)打磨方法細(xì)節(jié)，更換模型框架、優(yōu)化多源數(shù)據(jù)等。

研究進(jìn)一步聚焦在重建大流行前期（2017年1月-2020年3月）、大流行期的急性階段（2020年4月-2021年3月）、大流行期的轉(zhuǎn)變階段（2021年4月-2023年4月）和大流行后期（2023年5月-2024年3月）四個階段的全球季節(jié)性流感傳播動態(tài)。

余宏杰團(tuán)隊整合全球流感流行病學(xué)監(jiān)測數(shù)據(jù)、基因序列數(shù)據(jù)和人群航空流量數(shù)據(jù)，將全球分成了12個區(qū)域，在貝葉斯系統(tǒng)動力學(xué)的框架下重構(gòu)了四個時期的季節(jié)性流感傳播模式，并估計了傳播的相關(guān)參數(shù)和潛在驅(qū)動因素。

全球航空流量變化及在流感傳播中的作用（A-C：不同時期的區(qū)域間航空流量；D：各區(qū)域相對出入航空流量；E-F：不同時期航空流量絕對值和模式分布；G：流感傳播驅(qū)動因素）

經(jīng)過進(jìn)一步的研究，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)季節(jié)性流感的活動水平和區(qū)域間航空流量均經(jīng)歷了“下降后恢復(fù)”的過程。在時間異質(zhì)性的系統(tǒng)動力學(xué)模型框架下進(jìn)一步結(jié)合基因序列數(shù)據(jù)，研究還發(fā)現(xiàn)區(qū)域間航空流量是四個時期全球季節(jié)性流感傳播的主要驅(qū)動因素。

為評估大流行期間不同流感季的傳播強(qiáng)度和傳播模式相似性，團(tuán)隊又運(yùn)用多維尺度分析方法，發(fā)現(xiàn)大流行后期，全球季節(jié)性流感傳播的模式和強(qiáng)度已基本恢復(fù)至大流行前水平。

以甲型H3N2流感病毒為例，團(tuán)隊進(jìn)一步研究了非洲、東南亞和南亞地區(qū)的毒株循環(huán)持久性，發(fā)現(xiàn)其在大流行期間顯著升高，提示相對獨(dú)立的進(jìn)化和循環(huán)。通過構(gòu)建分層貝葉斯回歸模型，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)抗原漂移和區(qū)域間人群移動與大流行期間循環(huán)持久性的升高顯著相關(guān)。

全球季節(jié)性流感的傳播動態(tài)（A：不同型別/譜系季節(jié)性流感的傳播強(qiáng)度；B-E：不同型別/譜系季節(jié)性流感在不同時期的傳播網(wǎng)絡(luò)）

本研究明確了針對COVID-19的非藥物性干預(yù)措施對區(qū)域流感病毒進(jìn)化/循環(huán)獨(dú)立性的影響，以及大流行后流感傳播模式的穩(wěn)健恢復(fù)。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了加強(qiáng)呼吸道病原體的病毒學(xué)和基因監(jiān)測、及時調(diào)整疫苗接種策略和監(jiān)測方向的重要性，對未來大流行的綜合應(yīng)對提供了實(shí)證依據(jù)，將加深大流行情境下對季節(jié)性呼吸道病原體傳播和進(jìn)化的理解。

《科學(xué)》（Science）雜志編輯及審稿人對此研究論文進(jìn)行了高度評價，認(rèn)為該研究“提供了對季節(jié)性流感譜系動力學(xué)的最新理解，也定量剖析了大流行期間人群移動模式的變化在全球季節(jié)性流感傳播的作用”。

依托資源，組建世界一流，多學(xué)科交叉研究團(tuán)隊

自2017年加入復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院以來，余宏杰致力于打造一支“干濕結(jié)合”的新發(fā)傳染病多學(xué)科交叉研究團(tuán)隊。隨著復(fù)旦大學(xué)大力推進(jìn)公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)與相關(guān)交叉學(xué)科一體化建設(shè)，在公共衛(wèi)生學(xué)院、上海市重大傳染病和生物安全研究院的大力支持下，余宏杰確定了團(tuán)隊建設(shè)重點(diǎn)和人才培養(yǎng)方向——匯聚多學(xué)科交叉的綜合優(yōu)勢，培養(yǎng)復(fù)合型創(chuàng)新人才。

歷時7年，余宏杰組建了一支世界一流的交叉科研團(tuán)隊，包括青年教師6人、科研助理和博士后5人、博士和碩士研究生38人，專業(yè)背景覆蓋數(shù)學(xué)、理論物理、生物工程、地理信息系統(tǒng)等學(xué)科。其領(lǐng)銜的公共衛(wèi)生安全教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在教育部組織的五年評估中獲評“優(yōu)秀”，團(tuán)隊獲復(fù)旦大學(xué)“鐘揚(yáng)式科研團(tuán)隊”等多項榮譽(yù)。

余宏杰指導(dǎo)與團(tuán)隊成員開展實(shí)驗(yàn)

論文的獨(dú)立第一作者正是余宏杰的團(tuán)隊成員陳志元。2020年，陳志元從公共衛(wèi)生學(xué)院保研至余宏杰團(tuán)隊，開始接受系統(tǒng)、完整的多學(xué)科交叉科研訓(xùn)練，并于2024年獲首批國家自然基金委博士生項目資助。

為了掌握病毒基因組系統(tǒng)進(jìn)化動力學(xué)，在余宏杰的鼓勵和指導(dǎo)下，陳志元突破團(tuán)隊原有方向，于去年6月前往牛津大學(xué)，開啟了為期一年的進(jìn)修和合作研究?！斑@段交流經(jīng)歷使我了解了系統(tǒng)進(jìn)化研究領(lǐng)域最前沿的技術(shù)和研究方向，也促進(jìn)了中英雙方團(tuán)隊的合作與交流。”陳志元表示。

余宏杰帶領(lǐng)團(tuán)隊開展了基于流行病學(xué)、傳染病學(xué)、數(shù)學(xué)、物理學(xué)等多學(xué)科交叉研究，科研碩果累累。團(tuán)隊重建了A（H1N1）pdm09流感病毒感染后的疾病自然進(jìn)程，并確定了病毒載量動態(tài)變化規(guī)律（BMJ 2010），解決了疾病自然史重建過程中不確定性的難題。團(tuán)隊解析了包括禽流感病毒（avian influenza virus, AIV）、豬流感病毒（swine influenza virus, SIV）等人感染動物源性流感病毒和新型冠狀病毒感染傳播的自然演進(jìn)歷程（Lancet 2013a, 2013b, 2014; Lancet Infectious Diseases 2016, 2017, 2020; Science 2021）。此外，團(tuán)隊還確定了我國季節(jié)性流感病毒分型別和毒株區(qū)域流行的季節(jié)性和疾病負(fù)擔(dān)（PLoS Medicine 2013; Lancet Public Health 2019, Lancet Microbe 2023），并應(yīng)用于AIV, SIV, SARS-CoV-2高精度感染疾病譜的重建和驅(qū)動因素研究（Nature Communications 2020; Nature Medicine 2022; Lancet Global Health 2021）。

在此前從未涉足的結(jié)構(gòu)化和網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋫魅静〗ｎI(lǐng)域，余宏杰團(tuán)隊突破性建立了H7N9和SARS-CoV-2病毒傳播網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)理論方法，解析了感染高風(fēng)險人群及其接觸網(wǎng)絡(luò)與H7N9/SARS-CoV-2病毒自然循環(huán)、人為干預(yù)間的多維交互博弈機(jī)制（Lancet 2014; Nature Communications 2014, 2020; BMJ 2020; Science 2021; Science Advances 2021; Nature Human Behaviour 2021）。

“COVID-19之外的其他大流行是否也如此？”在本次研究的基礎(chǔ)上，余宏杰正帶領(lǐng)團(tuán)隊緊鑼密鼓地規(guī)劃，驗(yàn)證21世紀(jì)以來兩次大流行（2009年H1N1大流行和COVID-19大流行）對東南亞地區(qū)季節(jié)性流感傳播和進(jìn)化影響的差異。

豐厚的科研成果源自長期以來的積累。2006-2017年間，余宏杰在中國疾病預(yù)防控制中心開展的持續(xù)、深入的人感染禽流感病毒系列研究讓他首次站上國際舞臺，Lancet主刊為他刊登人物專訪“Hongjie Yu: monitoring avian influenza in China”，標(biāo)志著國際科學(xué)界對他系列科研工作的初步認(rèn)可。

在傳染病的人體免疫“解碼”領(lǐng)域，余宏杰團(tuán)隊耗時8年，承受了“高投入、零產(chǎn)出”的長期壓力，最終完成了大規(guī)模人群隊列研究平臺和體外免疫診斷平臺的搭建。8年后，“腸道病毒EV-A71/CVA16母傳和自然感染誘導(dǎo)抗體動態(tài)變化”、“麻疹母傳和疫苗誘導(dǎo)免疫應(yīng)答機(jī)制”、“A(H1N1)pdm09流感病毒毒株間的交叉免疫力”等創(chuàng)新理論突破的高質(zhì)量科研成果才陸續(xù)發(fā)表。

從SARS，到人感染禽流感H5N1、H5N6和H7N9病毒，再到季節(jié)性流感和COVID-19，團(tuán)隊創(chuàng)新成果層出不窮。未來，余宏杰團(tuán)隊將繼續(xù)面向國家生命健康領(lǐng)域重大需求和國際前沿，深入研究重大新發(fā)傳染病疫情發(fā)生和傳播機(jī)理、個體及群體免疫應(yīng)答機(jī)制，提供保障個體和人群健康的原創(chuàng)性基礎(chǔ)理論，為人民生命健康保駕護(hù)航。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq3003