3D打印、手術(shù)導航，層出不窮的醫(yī)工結(jié)合新技術(shù)為臨床疾病的診斷和治療提供了輔助和指導作用。伴隨大數(shù)據(jù)的賦能，醫(yī)工結(jié)合逐漸在罕見病領(lǐng)域展現(xiàn)出其獨特的優(yōu)勢。神經(jīng)系統(tǒng)罕見病大多數(shù)為基因突變導致的遺傳病，且患者分型尚不明確、具體，臨床治療工作與預(yù)后的預(yù)測仍然存在困難。醫(yī)工結(jié)合將會如何在此過程中“大展身手”？ 

在2022年中國罕見病大會分論壇十“神經(jīng)系統(tǒng)罕見病前沿研究與進展”現(xiàn)場，來自北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的戴毅教授與我們分享了醫(yī)工結(jié)合背景下Duchenne型肌營養(yǎng)不良（DMD）和脊髓性肌萎縮癥（SMA）的診療進展。

戴毅教授作為中國罕見病聯(lián)盟DMD/BMD學組組長，TREAT-NMD遺傳性神經(jīng)肌肉病國際患者數(shù)據(jù)庫中國負責人，參與建立國際標準化DMD患者數(shù)據(jù)庫，多次參加相關(guān)國際會議，并且在中國罕見病聯(lián)盟成立DMD/BMD罕見病專家工作室，截止目前，戴毅教授專家工作室已建立284個患者精準群，精準管理數(shù)千位DMD/BMD患者。

戴教授指出，在經(jīng)過循證醫(yī)學時代后，我們已經(jīng)走進了對病人進行細分、對患者給予針對性、個體化治療方案的精準醫(yī)學時代?；蛉毕菪院币姴【哂胁∫蛎鞔_、診斷的指向性高，患者同質(zhì)性高、患者群體數(shù)量少的特點，滿足進行個體化醫(yī)療的條件。

1 數(shù)據(jù)庫助力表型劃分

DMD是最常見的肌營養(yǎng)不良類型，為由同一基因受累引起的X染色體連鎖隱性遺傳病，在活產(chǎn)男嬰中發(fā)病率約為1/3300-1/6000，是一種發(fā)病率較高的罕見病。

傳統(tǒng)的疾病表型經(jīng)二分法劃分為較輕的Becker型（BMD）與較重的DMD，并認為由同一致病基因引起的兩種疾病表型在治療方式上存在差異。這一種劃分方法簡單便捷，但臨床上卻有許多患者的疾病進展介于BMD與DMD之間，且同一分型的患者也存在癥狀的異質(zhì)性。由于BMD患者癥狀較輕、生存年限長，患者疾病受累輕重的差異更加明顯。傳統(tǒng)的二分法顯然已經(jīng)不適用于如今DMD患者的確診、預(yù)后的評估與治療。

隨著患者量的積累與大數(shù)據(jù)的賦能，基于中國國家罕見病注冊系統(tǒng)的高數(shù)據(jù)量數(shù)據(jù)庫可以發(fā)現(xiàn)DMD患者存在著如下譜系：BMD、BMD-IMD、IMD、IMD-DMD和DMD。有些DMD基因存在一定缺陷的患者甚至可以表現(xiàn)出完全正常的功能活動，這一現(xiàn)象為臨床專家認識DMD的疾病機制提供了更多提示。

個體化醫(yī)療要求對于疾病進行精準分型，從而能夠基于不同病情的患者制定個性化的診療方案，同時還能協(xié)助醫(yī)生更客觀地交代病情，利于家屬理解疾病并做好準備，為致病基因攜帶者提供遺傳咨詢、指導產(chǎn)前診斷。個性化的診療方案十分重要，戴教授介紹在精準醫(yī)療時代以前，有些BMD患者即使表型較輕，但由于診療過程缺乏對于個體疾病進展的認知，往往很小年齡就開始使用激素，給患者帶來弊大于利的副作用。

2 大數(shù)據(jù)賦能分子診斷

DMD的致病基因雖然單一、明確，但導致疾病的基因突變類型確是多種多樣的，突變類型的不同能夠直接反映在疾病的表型上，其中基因大片段缺失導致DMD在患者中占比最多。

針對于這一類型疾病的系統(tǒng)研究始于1988，研究人員著手對DMD基因不同片段的缺失與疾病的輕重之間的關(guān)聯(lián)進行探究。美國哈佛醫(yī)學院的研究團隊提出了讀碼框理論，這是最早對單基因遺傳病的致病機制進行詮釋的專業(yè)理論。

近年來，隨著患者量的積累，逐漸出現(xiàn)了少部分不符合讀碼框理論的病例，即20%的患者雖然存在著打亂的讀碼框卻貢獻輕型表型。隨著患者數(shù)據(jù)量的積累與基因檢測技術(shù)的發(fā)展，科研人員闡述了人體對疾病的代償機制，繼而對讀碼框理論進行了補充。

蛋白質(zhì)翻譯水平代償

數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)，打亂讀碼框卻貢獻輕型表型的患者主要存在外顯子3-7的缺失。隨著基因測序水平的提高，有研究團隊發(fā)現(xiàn)這種患者存在著通過微小突變提前終止翻譯前段mRNA，而在外顯子8重新開始翻譯一段截短的蛋白質(zhì)。在基因診斷更加明確后，科學家們也觀察到當外顯子2缺失，或外顯子1、2出現(xiàn)微小無義突變時，細胞也可以從外顯子6重新開始翻譯，使患者獲得截短的蛋白質(zhì)，繼而代償生理功能。

 
轉(zhuǎn)錄剪切水平代償

當靠后節(jié)段的密碼子出現(xiàn)突變時，由于重要功能域的缺失，即使mRNA重新翻譯出截短的蛋白質(zhì)，也不能行使生理功能。這種情況下患者會出現(xiàn)新的代償機制。戴教授為我們介紹患者31-43外顯子缺失一例，這種情況下雖然出現(xiàn)了讀碼框的打亂，但在轉(zhuǎn)錄水平上由于外顯子44的自發(fā)跳躍而補全了部分讀碼框。這種患者雖然不能出現(xiàn)類似BMD的輕癥，但表現(xiàn)為較輕的DMD。對基因序列的深入了解也讓人們更加認識人體的自發(fā)代償機制。

3 生信技術(shù)提供預(yù)后新提示

另外，在數(shù)據(jù)庫中也有部分患者DMD基因沒有打亂讀碼框，卻表現(xiàn)出較重的表型，戴教授也對這一現(xiàn)象做出了解釋：

一方面，由于DMD/BMD學組數(shù)據(jù)庫中部分數(shù)據(jù)來源于個人數(shù)據(jù)庫，由醫(yī)生個人上傳，這一過程中可能存在表型判斷的主觀偏差，這也提示了數(shù)據(jù)庫表型分類還需進一步系統(tǒng)性規(guī)范；

另一方面，通過體外實驗和算法預(yù)測，科研團隊發(fā)現(xiàn)DMD基因可能出現(xiàn)拼接障礙繼而形成假外顯子導致更重的疾病表型。

體外實驗和生物信息學方法，將致病基因的突變從外顯子水平精確至堿基水平，能夠指導預(yù)測假外顯子的產(chǎn)生。這也提示我們，可以通過綜合核磁共振等檢查方法，綜合判斷患者疾病進展，繼而幫助臨床更精確地評估患者的預(yù)后。

4 見微知著，以基因型預(yù)測疾病進展

SMA是一種常染色體隱性遺傳病，戴教授以此為例介紹了通過精準探測基因型預(yù)測疾病表型、繼而找到最優(yōu)干預(yù)時機、最大限度提高患者預(yù)后的方法。SMA常常累及神經(jīng)系統(tǒng)的損害，而這一種功能損傷往往是不可逆的，即最佳的治療時機是在患者出現(xiàn)癥狀以前。

如何能在疾病出現(xiàn)癥狀之前就進行干預(yù)呢？這就要求我們做到廣泛的基因篩查。美國85%的嬰兒在出生即進行篩查，若存在疾病的風險，即在出生后6周之內(nèi)給予患兒第一次治療。

臨床試驗結(jié)果呈現(xiàn)出早期干預(yù)患兒更好的預(yù)后，但這一措施仍然存在一定的缺陷，有些患兒雖然存在著基因的突變，但可能終身不表現(xiàn)出重癥。這種情況下，出生后6周之內(nèi)即進行干預(yù)可能不是最優(yōu)解，提示我們還需要進一步找到最佳干預(yù)時機。

如何基于基因序列獲得更準確具體的疾病表型，如何依據(jù)新生兒和核苷酸序列預(yù)測幾十年后的疾病進展，這是目前存在的挑戰(zhàn)。我們相信，隨著醫(yī)學技術(shù)與人工智能、大數(shù)據(jù)技術(shù)的深度結(jié)合與發(fā)展，將會更加增益于更精準地找到疾病干預(yù)窗口、更大限度地提高患者的生存質(zhì)量。

5 五大MDT管理模式，助力罕見病診療

早在2019年10月，SMA疾病的一款修正藥物在中國剛剛上市，北京協(xié)和醫(yī)院SMA-MDT團隊便完成了對成年患者的鞘內(nèi)注射。在2021年中國罕見病大會上，戴毅教授曾分享了SMA多學科會診的“協(xié)和經(jīng)驗”，介紹了北京協(xié)和醫(yī)院探索出的罕見病MDT診療“五大模式”。

 
一次性院級多學科診療

優(yōu)點在于科室齊全，前期準備充分，全面高效。但聚齊院內(nèi)各學科專家機會難得，服務(wù)的患者就相對有限。戴毅教授指出，這種方式適用于全面了解某種罕見病、組建院級MDT架構(gòu)并多科室正在共同探索某種罕見病診療新技術(shù)的情況，或適用于某些難以確診的疑難病例。

 
多學科聯(lián)合門診

患者只需要掛一個號，就可以實現(xiàn)一次多個科室的共同處理。優(yōu)點是常規(guī)可開展，每個星期都有這樣的單元，方便高效，但缺點是參與科室的數(shù)量不會很多。有可能無法一次完全解決問題，科室過多又有可能浪費醫(yī)療資源。目前可能適用的范圍是限定科室、已建立臨床診療路徑、具有一定數(shù)量患者的特定疾病，通過多學科聯(lián)合門診方便患者，助力規(guī)范診療。

 
有組織的“醫(yī)院一日游”

在患者隨診過程中，在一天之內(nèi)，除有人會提前安排患者這一次去看哪些科室外，還會有志愿者在不同科室之間起到串聯(lián)作用。優(yōu)點是按照患者的需要安排，集中管理，適合長期隨診，患者體驗比較舒適、高校，但對醫(yī)院而言，這一天占用資源較多，目前實踐起來可能有一些困難。適用于對已經(jīng)確診的罕見病患者進行長期隨診管理，另外中間還需要設(shè)立一名協(xié)調(diào)員，提前溝通需求，并做好安排。

 
松散的多學科診療

日常診療中如患者需要轉(zhuǎn)診，目前北京協(xié)和醫(yī)院設(shè)立了門診轉(zhuǎn)診的通道，病人需要其他科室進行協(xié)同診療時，可以通過轉(zhuǎn)診通道來完成。這與目前醫(yī)生出診及診療習慣是完全兼容的，靈活多樣，可以按需解決。但是對于患者而言，仍需要輾轉(zhuǎn)各科，分別進行掛號，可能會遺漏部分?？?；對醫(yī)生來說也增加了工作負擔，需要充分建立好院內(nèi)罕見病診療團隊溝通機制。適用的場景則是日常診療罕見病患者，以某一科室為主，需要其他科室協(xié)同；另外適用于已經(jīng)建立罕見病多學科診療團隊、診療融入日常工作、可以定期溝通和協(xié)調(diào)的醫(yī)院。

 
線上虛擬MDT

優(yōu)點在于可以打破醫(yī)院界限和時空壁壘，補齊短板，同時組織更大?？脐犖?，互相補位。但缺點也比較明顯，醫(yī)生無法當面接觸患者，有些科室難以實現(xiàn)查體；另外診療質(zhì)量難以保持統(tǒng)一，后續(xù)治療無法線上虛擬實現(xiàn)。適用場景可能是對醫(yī)療水平相對落后地區(qū)進行罕見病幫扶診療，對疑難罕見病可以集合各方力量的會診，組建針對某一種或某一類罕見病全國范圍內(nèi)的多學科專家團隊，定期診治疑難患者。

總而言之，以上五種方式各有利弊，需根據(jù)不同目的，結(jié)合國情實際，采取適宜的多學科管理方式或者進行聯(lián)合使用，以適應(yīng)不同的臨床需求。

2022中國罕見病大會，戴教授在報告中，通過DMD和SMA兩種常見的單基因罕見病，介紹了大數(shù)據(jù)與精準基因測序所賦能的精準醫(yī)療在神經(jīng)系統(tǒng)罕見病中的巨大潛能。個體化、精細化的基因分型不僅提供了闡明疾病機制的新證據(jù)，而且為臨床醫(yī)生的治療、患者家屬的物質(zhì)與精神準備、患者預(yù)后的評估提供了有力的指導。隨著醫(yī)工結(jié)合的長遠發(fā)展，罕見病的干預(yù)與管理將邁上新臺階。