2018年11月26日，中國科學(xué)家、原南方科技大學(xué)副教授賀建奎宣布：他利用CRISPR-Cas9技術(shù)對一對雙胞胎的一個基因進行修改，使她們出生后即能天然抵抗艾滋病。這是世界首例免疫艾滋病的基因編輯嬰兒。賀建奎引起了全球數(shù)百位科學(xué)家的譴責，受到科技部、衛(wèi)健委等主管部門和公安機關(guān)的調(diào)查，被南方科技大學(xué)解雇……并從此消失在公共視野中。

2019年，另一項報道也引發(fā)關(guān)注：杭州腫瘤醫(yī)院進行了21人基因編輯人體試驗，其中20人死亡。

在2017年3月至2018年1月期間，時任杭州市腫瘤醫(yī)院院長的吳式琇帶領(lǐng)其團隊，對21名晚期食管鱗狀細胞癌患者進行了CRISPR基因編輯臨床試驗。截至目前，這21名患者中已有20人死亡。吳式琇也于今年9月3日被免去杭州市腫瘤醫(yī)院院長職務(wù)。

這其實不是新聞，早在兩年前，中外媒體都分別對這個試驗進行報道。為什么在這個時點發(fā)這篇文章？作者在開篇時就提到，“剛好是賀建奎‘基因編輯嬰兒事件’”一周年。雖然，作者在文中特別說明：21位參與臨床試驗的患者均為癌癥晚期，因此，不能說明他們的死亡是由于CRISPR基因治療所致。

采用基因編輯治療疾病，在中美都在爭先

2015年4月，中山大學(xué)黃軍就教授發(fā)表了使用CRISPR/cas9基因編輯技術(shù)對人類胚胎中地中貧血癥致病基因修飾的研究成果?！都~約時報》的記者Tatlow認為中國科學(xué)家跨越了西方長期所公認的倫理邊界。然而，中國人民大學(xué)倫理學(xué)與道德建設(shè)研究中心的邱仁宗教授則認為可以從三方面為這項研究進行倫理辯護：第一，該研究有利于改善基因組編輯技術(shù)，并且有利于預(yù)防人體遺傳性疾?。坏诙?，進行試驗的科學(xué)家明確表示是出于研究目的而非生殖目的，不是臨床應(yīng)用；第三，相關(guān)科學(xué)家使用的是不能存活的三原核合子胚胎，因此不會造成傷害。見：中國科學(xué)家修改人類胚胎基因惹爭議

2016年廣州醫(yī)科大學(xué)的研究人員闡述了他們的最新研究成果，文章中研究人員利用基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9對人類胚胎進行了遺傳性修飾，研究者表示，他們所研究的人類胚胎攜帶著額外一組染色體，而且胚胎均為死亡胚胎組織。見：JARG：重磅！我國科學(xué)家基因編輯人類胚胎抵御HIV！爭議或?qū)⒃俣壬郎兀?/p>

早在2016年10月，四川大學(xué)華西醫(yī)院的盧鈾教授團隊就啟動了CRISPR臨床試驗，通過CRISPR敲除T細胞的PD-1基因，用于治療非小細胞肺癌。同年11月，《Nature》期刊對這一項目進行了采訪報道。

2017年，中國解放軍總醫(yī)院的韓衛(wèi)東教授團隊先后開展了兩項研究，試圖利用CRISPR敲除CAR-T細胞上的PD-1和TCR受體，用于治療間皮素陽性多發(fā)實體瘤，以及利用CRISPR敲除T細胞的TCR和B2M基因，用于治療復(fù)發(fā)或難治性B細胞惡性腫瘤。

2017年3月1日，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院生殖中心主任、普通高校生殖與遺傳重點實驗室PI劉見橋教授協(xié)同廣醫(yī)三院生殖中心的杜紅姿主任以及北京蛋白質(zhì)組研究中心的唐立春博士、張普民教授在國際期刊Molecular Genetics and Genomics上發(fā)表論文，報道其在人類二倍體胚胎基因編輯的最新研究成果。見：Molecular Genetics and Genomics：廣醫(yī)三院劉見橋教授團隊，將基因編輯技術(shù)運用于人類二倍體胚胎修復(fù)遺傳性缺陷基因

與此同時，杭州市腫瘤醫(yī)院院長吳式琇也開始了相關(guān)研究，適應(yīng)癥為晚期食管癌。在這項研究中，CRISPR靶向的同樣是PD-1基因。此前國際上也有報道：Science：基因編輯療法在中國已占先機，在癌癥、遺傳病治療等領(lǐng)域 9 項試驗值得關(guān)注。在NPR 2018年的報道中，吳式琇表示，約有40%的患者響應(yīng)了這一療法，其中有一名患者存活已超一年。研究中有9名患者去世，但是吳式琇表示這是因為癌癥引發(fā)的，與新療法無關(guān)。

中國作為全球第一個將CRISPR用于人體試驗的國家，但是美國也并不落后！

在技術(shù)應(yīng)用方面，2015年11月，英國一位患白血病的1歲小女孩Layla接受基因編輯技術(shù)的治療并且獲得成功。然而，2015年3月19日，18位國際著名科學(xué)家、法學(xué)家和倫理學(xué)家在《科學(xué)》雜志的在線“政策”論壇已經(jīng)發(fā)表了聲明，建議采取強有力的措施阻止將生殖系統(tǒng)基因組修飾應(yīng)用于人體進行臨床應(yīng)用。這種呼吁實質(zhì)上具有很重要的意義，因為基因編輯技術(shù)一旦進入應(yīng)用領(lǐng)域，可能引發(fā)一系列安全性問題的爭論。例如劉旭霞、鄭鈞午認為基因編輯技術(shù)中的腺病毒（AAV）法所治療的患者有更大的可能性出現(xiàn)染色體分裂的情況。

2016年瑞典科學(xué)家Fredrik Lanner已經(jīng)開始編輯健康人類胚胎了，見：打破禁忌！瑞典科學(xué)家率先用CRIPSR編輯健康人類胚胎

2018年12月1日，就在賀建奎事件之后幾天，美國華人科學(xué)家張鋒創(chuàng)建的公司Editas Medicine宣布，美國FDA已經(jīng)批準該公司開展使用CRISPR基因編輯手段治療Leber先天性黑朦10型患者（LCA10）的臨床試驗。見：兩年內(nèi)基因編輯將應(yīng)用于眼科先天性黑朦治療

2019年11月13日，美國一位亨特氏綜合征的病患者布萊恩·馬德（Brain Madeux）在加州大學(xué)舊金山分校貝尼奧夫兒童醫(yī)院接受體內(nèi)基因編輯，這是人類首次通過體內(nèi)基因編輯進行遺傳病的治療。不過，該治療的安全性和有效性仍然處于考察之中。近日，基因編輯治療（CRISPR Therapeuics）這家公司向歐盟監(jiān)管機構(gòu)遞交申請書，希望運用CRISPR技術(shù)治療β地中海貧血癥。該公司已明確經(jīng)表示，如果獲得批準，明年將會啟動臨床試驗。事實上，基因編輯技術(shù)在應(yīng)用領(lǐng)域還面臨著許多安全性問題，比如免疫反應(yīng)和脫靶效應(yīng)。此外，它還面臨著選擇方面的倫理爭論。由于基因編輯技術(shù)可以增強細胞，如果采用該技術(shù)改變個體的基因結(jié)構(gòu)并整合生殖細胞的基因，將會改變?nèi)祟悓蟠倪x擇。而“選擇”本身就帶有許多倫理問題，比如父母的選擇間接地剝奪了后代的出生權(quán)利，“選擇”可能導(dǎo)致人類基因庫萎縮等。

杭州腫瘤醫(yī)院事件始末 

援引該文所稱，2017年3月至2018年1月之間，時任杭州市腫瘤醫(yī)院院長吳式琇及其團隊設(shè)計了一項臨床試驗，以研究通過CRISPR基因編輯技術(shù)敲除T細胞中的PD-1基因在晚期食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者中的安全性和活性。

PD-1是2018年諾貝爾獎獲得者本庶佑在T細胞表面發(fā)現(xiàn)的一種蛋白，T細胞是人體內(nèi)最重要的免疫細胞之一，正常狀態(tài)下能夠殺死癌細胞。但是，當T細胞遭遇癌細胞時，后者會產(chǎn)生名為PD-L1或PD-L2的蛋白，它們會和PD-1結(jié)合，令T細胞的免疫功能關(guān)閉。當前最熱門的新藥PD-1抑制劑，作用機制正是阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，從而激活T細胞。PD-1抑制劑因效果好、副作用小，被認為高峰時期每年在全球能創(chuàng)造800億美元的銷售額。

吳式琇團隊和全球其他同行的試驗，是希望嘗試另一種方法，希望在激活T細胞方面達到同樣甚至更好的效果。

團隊總共招募了21位患者進行臨床試驗，具體操作流程是，收集患者外周血中的T細胞，并通過CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，在實驗室中敲除患者T細胞上的PD-1基因。再將這些敲除了PD-1基因的T細胞進行擴增并重新輸回患者體內(nèi)。每次輸注后4周評估反應(yīng)。

據(jù)了解，吳式琇的團隊抽取食管癌患者的血液標本，通過高鐵將其運送到安徽柯頓生物科技有限公司實驗室，運用CRISPR技術(shù)將血液里的免疫細胞中影響腫瘤殺傷作用的基因刪除，再將其回輸入患者體內(nèi)，希望被修飾過免疫細胞能夠殺死腫瘤細胞，從而達到治療目的。

此次試驗由杭州市腫瘤醫(yī)院的倫理委員會（Ethics Committee）審核通過，其成員由醫(yī)院任命，包括該院幾名醫(yī)生、一名律師和一名患者。委員會只用一下午就批準了試驗，而因為我國衛(wèi)計委已授權(quán)各醫(yī)院倫理委員會對臨床試驗進行審核并評估風險，吳式琇無需再通過衛(wèi)計委相關(guān)部門的審核。

吳式琇在試驗進行中期時接受采訪的視頻。當時，試驗已經(jīng)應(yīng)用于13位食道癌晚期患者身上，其中一位已經(jīng)接受了兩次細胞注射的患者還出鏡向記者表示，治療效果還可以。

隨后出鏡的吳式琇則表示，這13例食道癌病人，是在經(jīng)過手術(shù)、放療、化療等手段后，沒有任何其它治療選擇的情況下，自愿同意接受臨床試驗。如果不參與試驗，這些患者的生存期在3-6月之間。

在美國國家公共電臺（NPR）的一篇報道中，吳式琇引用了一句中國諺語“好死不如賴活著”，這就是為什么這些患者愿意接受臨床試驗。

在視頻的播放過程中，出現(xiàn)了一份由杭州市腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會出具的醫(yī)學(xué)倫理審查報告，證明了這項試驗符合衛(wèi)生部《涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行2007）》、《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則（2010）》、WMA《赫爾辛基宣言》和CIOMS《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南》等多項規(guī)定。

△倫理審查報告。圖片來源：《浙視頻》采訪截圖

在視頻的最后，吳式琇還強調(diào)，在這13位接受試驗的患者中，治療有效率達到40%，比同種適應(yīng)癥下的PD-1藥物高出一倍，并且，病人只出現(xiàn)了輕微發(fā)燒和皮疹，沒有危及人體的重大副作用。如果后期療效明顯，這項研究還有望用于其它難治性腫瘤病人，成為人類征服腫瘤的新武器。

如前文所做的說明，21位參與臨床試驗的患者均為癌癥晚期，因此，不能說明他們的死亡是由于CRISPR基因治療所致，而且該臨床試驗沒有對照組，因此需要進一步臨床試驗報告，才能說明具體情況。

而吳式琇的免職，是8月13日杭州衛(wèi)健委的一份通知中宣布的，同一份通知涉及17位醫(yī)療系統(tǒng)管理人員的任免，很難說跟這個試驗有關(guān)系。

 

吳式琇和賀建奎存在不同的倫理問題 

和賀建奎的基因編輯嬰兒有所不同，吳式琇團隊的這項試驗，并不像賀建奎一樣對健康人體胚胎進行編輯，而是在對多種治療方式無效的晚期癌癥患者身上進行。后者所面對的倫理學(xué)問題沒有前者那么嚴重。像CAR-T等針對晚期癌癥病人的細胞免疫療法均屬于此類。

CRISPR技術(shù)創(chuàng)始人，加州大學(xué)伯克利分校的Jennifer Doudna曾明確指出這兩件事的區(qū)別。她表示，基于CRISPR的臨床試驗已在癌癥患者、鐮狀細胞病患者和眼疾患者上開展。基因組編輯的許多應(yīng)用將涉及到個體的體細胞變化，而不是可遺傳的生殖系變化。盡管人類胚胎的編輯是相對容易實現(xiàn)的，但很難把它做好，并且很難對終身的健康結(jié)果負責。她呼吁在全球暫停可遺傳的人類基因組編輯，甚至應(yīng)該通過立法加以明確。

那么，為什么都是基因編輯技術(shù)，用于細胞和用于胚胎會引來科學(xué)家們完全不同的立場呢。

首先我們要知道，基因編輯用于細胞治療，并不會對人類遺傳物質(zhì)帶來改變，因此不會導(dǎo)致人類基因的變異。在這個大前提下，通過基因編輯治愈個體疾病，提高生存質(zhì)量，當然在倫理允許的范圍之內(nèi)。

而一旦基因編輯用于人類胚胎，就是人為改動了人類遺傳物質(zhì)，這種變化會一代一代延續(xù)下去。但事實上，人類到今天也沒有完全認知清楚每一個基因的全部屬性，誰也不知道，某個在當下看來會讓人更健康的基因修改，會不會在未來給人類帶來不可預(yù)計的災(zāi)難后果。

美國太保守，還是中國太激進? 

全球有不少基因編輯試驗在進行。而中國的臨床試驗進行得更早一些。

但這是否意味著吳式琇團隊的臨床試驗不存在科學(xué)倫理問題？目前從事腫瘤免疫治療藥物研發(fā)的原中國科學(xué)院研究員、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授王晨光認為，從目前現(xiàn)有的資料來看，杭州腫瘤醫(yī)院的這項試驗在開展前，僅由杭州市腫瘤醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)委員會出具倫理審查報告，并未有其它專業(yè)機構(gòu)參與，有些草率。

與此相對比，在美國費城的一所知名醫(yī)院，試圖在晚期癌癥患者身上開展CAR-T細胞療法試驗，倫理審查在學(xué)校出具倫理審查報告之外，還要經(jīng)過美國FDA審查，整整兩年，倫理審查都沒有通過。

而在中國，進行如此重大CRISPR基因編輯試驗，卻只需本院的幾名專家出具倫理審查報告即可通過。這與長期以來，中國細胞療法的監(jiān)管大環(huán)境有關(guān)。細胞治療領(lǐng)域“一抓就死、一放就亂”的局面一直存在。

上世紀90年代在中國開展的細胞治療，一直存在監(jiān)管的灰色地帶。細胞免疫治療的監(jiān)管一直在衛(wèi)生行政部門和藥監(jiān)局之間搖擺。

很長一段時間內(nèi)，只需醫(yī)院的倫理審查委員會通過，醫(yī)院即可開展細胞療法的試驗和治療，導(dǎo)致許多中小型醫(yī)院蜂擁開展細胞療法。三年前的魏則西事件，當時的國家衛(wèi)計委僅收緊了用于收費治療的細胞療法，卻對于臨床研究依舊放開。

上海市公共衛(wèi)生中心臨床中心的一位主任醫(yī)師談到，2014年以后，反倒是有研究實力的大型三甲醫(yī)院怕?lián)L險，倫理審查委員會收緊了細胞治療臨床試驗的審批，但許多中小型醫(yī)院卻一如既往，并未收手。

臨床試驗的技術(shù)瑕疵 

據(jù)上述信息，在杭州腫瘤醫(yī)院的臨床試驗中，2017年3月至2018年1月期間， 在21名進行了CRISPR基因編輯的晚期食管鱗狀細胞癌患者中，已有20人死亡。

這20人的死亡是否因臨床試驗導(dǎo)致？晚期癌癥患者，隨時都有可能因并發(fā)癥死亡。辨別病人是否因臨床試驗而死，還是因并發(fā)癥而死，需要醫(yī)院提供有關(guān)病人死因的詳細材料，但杭州腫瘤醫(yī)院并未給出材料，憑已有的披露，難以判斷。

在細胞療法中，導(dǎo)致病人死亡的主要是“細胞因子風暴”，它會引發(fā)多器官衰竭，威脅生命。因此，在細胞療法中，如何應(yīng)對致人死亡的“細胞因子風暴”，非?？简灢僮髡叩募夹g(shù)水平。王晨光認為，CRISPR基因編輯可能導(dǎo)致的“細胞因子風暴”，比CAR-T療法有過之而不及。“因為在CRISPR/Cas9基因編輯過程中，Cas9被引入細胞。已經(jīng)有研究表明Cas9表達會誘發(fā)體內(nèi)免疫反應(yīng)，也有可能導(dǎo)致細胞治療的致命副作用：細胞因子風暴。”

杭州腫瘤醫(yī)院所運用的是CRISPR技術(shù)，科學(xué)界人士普遍認為，應(yīng)用前景無限廣闊。

我們和基因相關(guān)的遺傳性疾病，都不是缺失，而是點位錯了。換句話說，對于這類病人，通過放入一個完好的基因不能解決問題，而只能想辦法，把那個錯誤的基因改成對的。

這件事情在邏輯上非常簡單。第一步，找出出錯的基因。第二步，把錯的那一段剪下來。第三步，把正確的縫上去。但事實上，人體內(nèi)有30億對基因，如何正確找到錯誤的那個，又要極其精準地剪切縫合。經(jīng)過多年的迭代研發(fā)，2013年，CRISPR基因編輯技術(shù)已經(jīng)被證明十分成熟，人類可以在控制脫靶率的前提下，非常精確地對細胞進行修剪。

王晨光認為，這項技術(shù)往往用于修復(fù)有缺陷的基因，而且對某些基因缺陷疾病取得了良好的治療效果。而杭州腫瘤醫(yī)院做的試驗，是把晚期腫瘤患者的T細胞上的PD-1敲掉，“PD-1是T細胞正常表達的蛋白，參與免疫功能調(diào)節(jié)。把這樣表達一個有正常生理功能蛋白的基因敲掉和當前用抗體手段阻斷PD-1和PD-L1結(jié)合不能劃等號，可能帶來的問題還需要更多研究才能搞清楚。從這個角度看，這項臨床試驗從科學(xué)性、技術(shù)性和倫理上都很難讓人理解。”

基因編輯技術(shù)空間廣闊，倫理審查成關(guān)鍵

Jennifer Doudna不久前在《Science》雜志上發(fā)表文章評論賀建奎事件一周年，她寫道基因編輯技術(shù)“迫切需要適當?shù)姆ㄒ?guī)。對于違反法規(guī)的人，應(yīng)考慮剝奪經(jīng)費和發(fā)表權(quán)限。確保負責任地使用基因組編輯，將使得CRISPR技術(shù)能夠造福數(shù)百萬人并發(fā)揮其革命性的潛力”。

基因編輯，根本目的應(yīng)該是服務(wù)于人的健康，服務(wù)于人的整體福利。我們有理由相信，人類對疑難疾病，將不再束手無策。但是，正如我們在分析克隆問題時曾經(jīng)說的，“解決了可行性再考慮合理性的‘先斬后奏’，只是不負責任。”蒸汽機改變了人類生產(chǎn)生活的面貌，但發(fā)明者最初只是為了排除礦井的地下水。而這樣的“意外收獲”，并不總?cè)缛嗽?。?ldquo;科學(xué)的前沿，倫理的邊緣”，技術(shù)不當使用所帶來的后果無法預(yù)估，開不得絲毫玩笑。

此次進行基因修改的科學(xué)家，其實還提出過關(guān)于基因技術(shù)的幾個原則：包括對真正需要的群體保持“悲憫之心”、僅僅用于嚴重疾病的“有所為更有所不為”、尊重孩子自主性為前提的“探索你自由”、命運不能由基因來決定的“生活需要奮斗”、“促進普惠的健康權(quán)”等。在很大程度上，這些原則處理的，就是這項技術(shù)的倫理風險。只是，在具體的實踐中，原則如何轉(zhuǎn)化成每個人都遵守的規(guī)則？又如何防止以種種原則的名義，突破倫理的底線？這也是基因編輯嬰兒降生提出的問題之一。

當然，從今日大眾對于這次基因?qū)嶒灥膹V泛關(guān)注可以看到，人們并非與陽春白雪的高端科學(xué)“絕緣”。即使只是出于一種直覺，人們對于自身繁衍與發(fā)展的路徑，具有出于本能的保護意識。對這一次實驗本身及結(jié)果，科學(xué)界會如何進一步回應(yīng)仍需觀察，但可以相信，這樣的科學(xué)倫理大型普及現(xiàn)場，將凝聚起更多人參與到科學(xué)的探討與發(fā)展中來。因為，這是與人類性命攸關(guān)的事業(yè)。